肥胖已成為公眾健康面臨的嚴峻挑戰(zhàn)之一。作為2型糖尿病的主要危險因素，肥胖與代謝綜合征(心血管危險因素，包括高血壓、脂肪代謝紊亂以及胰島素耐受性差)密切相關(guān)，并能折損人的壽命。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全球范圍內(nèi)超重和肥胖人數(shù)已超過14億，僅在美國每年用于治療肥胖及其并發(fā)癥的花費就達到1900億~2700億美元。

專家稱，持續(xù)降低至少5%的體重可降低肥胖及與肥胖相關(guān)的心血管疾病和糖尿病風險。而減少5%的體重只是減肥的最低標準，臨床醫(yī)生和患者有更高的期望，即至少減少10%的體重。現(xiàn)有的減肥藥物由于耐受性差、安全性低等原因，抑制市場發(fā)展。而近年來多次出現(xiàn)的減肥藥退市風波，對于該市場和減肥新藥開發(fā)來說更是雪上加霜。

然而，今年6月27日，美國食品藥品管理局(FDA)對瑞士艾瑞納制藥公司(Arena)減肥藥Belviq(lorcaserin，氯卡色林)的批準，則是1999年以來新減肥藥首次獲準在美國上市。7月17日，F(xiàn)DA又批準了另一種減肥藥——Vivus公司的Qsymia(一種苯丁胺和托吡酯的混合緩釋劑)。此外，Orexigen制藥公司計劃明年公布其減肥藥Contrave的心血管(CV)風險評估Ⅲ期臨床試驗中期數(shù)據(jù)，如果其心血管風險控制達到預期，該公司將和合作伙伴武田制藥一起重新向FDA提交該藥的新藥申請(NDA)——2011年，F(xiàn)DA因該藥在另一項試驗中存在較高的心血管風險而拒絕批準其上市。上述消息讓近年來因安全問題遭遇“滑鐵盧”的減肥藥領(lǐng)域出現(xiàn)轉(zhuǎn)機。

遭遇“滑鐵盧”

減肥藥的主要問題在于其長期安全性。過去40年內(nèi)，有5種減肥藥因安全隱患而退出市場。其中最著名的兩種藥物——惠氏公司(已被輝瑞收購)的Pondimin(芬氟拉明)和Redux(右芬氟拉明)，已于1997年退出市場。此前，由于這兩種藥物與含有芬氟拉明的“芬芬”復方藥物以超說明書使用，復方療效顯著，因此取得了良好的銷售業(yè)績。不過，隨后這兩種藥物因被發(fā)現(xiàn)可增加心臟瓣膜病變風險，在上市一年后便退出市場。

另有雅培的Meridia/Reductil(西布曲明)，由于可能引發(fā)心血管疾病于2010年退市;Servier公司的Mediator(苯氟雷司)，由于可能引發(fā)心臟瓣膜病于2009年退市;賽諾菲的Acomplia(利莫那班)，由于可能引發(fā)抑郁癥或自殺于2008年退市。這些藥物存在的問題也促使監(jiān)管機構(gòu)對減肥藥進一步提高了警惕。

這些藥物的退市，使得醫(yī)生在治療肥胖癥時很難有更多的治療選擇。目前，使用最廣泛的減肥藥芬特明屬于安非他命的衍生物，其價格低廉但療效并不顯著。其他常用的減肥處方藥為脂肪酶抑制劑奧利司他(Xenical，羅氏)和非處方藥Alli(葛蘭素史克)。由于奧利司他外周性作用機制于腸腔內(nèi)，因此臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)其安全性更高。但是，由于奧利司他經(jīng)常會導致腸胃不適(如大便失禁或油性大便)，因此限制了其進一步使用。不過，隨著西布曲明在歐洲的退市，奧利司他已成為在該地區(qū)內(nèi)可以用于減肥的藥物。

而在我國，2009年1月，由于會引發(fā)心臟損害等嚴重不良反應(yīng)，國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)要求在全國范圍內(nèi)禁止生產(chǎn)、銷售和使用鹽酸芬氟拉明片及其原料藥。

2010年10月30日，SFDA發(fā)出通知，停止西布曲明制劑和原料藥在中國的生產(chǎn)、銷售和使用。這一通知終結(jié)了以“曲美”為代表的西布曲明系列減肥藥在中國長達10年的銷售歷史。有數(shù)據(jù)表明，西布曲明類產(chǎn)品在2008年已經(jīng)占到國內(nèi)減肥藥市場份額的23%。在西布曲明退市后，有人認為在后西布曲明時代，奧利司他或成最大贏家。但是如今回頭再看，受到其他化學減肥藥風波和本身副作用的影響，奧利司他的銷量不升反降。數(shù)據(jù)顯示，2011年國內(nèi)16個重點城市樣本醫(yī)院的奧利司他用藥僅為1萬元，而2007~2008年在百萬元的級別。

迎來新轉(zhuǎn)機

盡管目前有200多種相關(guān)化合物已在進行臨床前或臨床開發(fā)，但在過去的5年內(nèi)，只有少部分藥物在臨床試驗中有所進展，并提交至監(jiān)管機構(gòu)審評(見表)。其中，有兩種減肥藥——Vivus公司的Qsymia(芬特明+托吡酯固定劑量組合)和Orexigen/武田的Contrave(安非他酮+納曲酮固定劑量組合)，均為不同化合物的固定組合物，這些化合物在單獨治療肥胖癥時療效有限，但一起使用時會產(chǎn)生協(xié)同作用;另一種藥物——艾瑞納制藥公司/衛(wèi)材的Belviq(氯卡色林)，是一種5-羥色胺受體激動劑，該激動劑對5-羥色胺受體5-HT2C具有高度選擇性。氯卡色林可調(diào)節(jié)食欲，是右芬氟拉明和芬氟拉明的一種代謝物。FDA對這三種藥物進行了大量的審評。

FDA于2012年6月27日和7月17日分別批準了Belviq和Qsymia，暗示在減肥藥物安全性評價方面已由注重“感性”(減肥效果)轉(zhuǎn)向注重潛在安全性和耐受性。FDA要求對Contrave進行的10000名患者心血管試驗研究正在進行中，如果安全性數(shù)據(jù)良好，F(xiàn)DA則考慮批準該藥。上述三種藥物中，Qsymia的效果最接近醫(yī)生和病人的期待，可使體重減少10%。但是，其成分中的托吡酯具有出生缺陷(唇裂或腭裂)的風險，增加劑量則可引發(fā)嗜睡癥以及感覺異常。針對Qsymia建立的風險評估和減災(zāi)對策(REMS)，包括對育齡患者進行每月孕檢，以及在專門的郵購藥店配發(fā)等。相反，Belviq的安全性更高，耐受性更好，但是平均減重只能達到3%~4%。據(jù)悉，Qsymia有可能于2012年年底前上市，目前處于待生產(chǎn)狀態(tài);Belviq將于2013年年初上市。

另外一種處于晚期研究階段并有望在未來十年進一步擴充減肥藥物市場的藥物是諾和諾德的一種注射用抗糖尿病藥Victoza(利拉魯肽)，該藥目前已經(jīng)進行到Ⅲ期臨床試驗階段，試驗人數(shù)超過5000人。由于Victoza是目前市場上銷售的一種降糖藥，歐洲和美國分別在2009年和2010年批準其上市，并已經(jīng)被醫(yī)生所熟知。但由于其為注射類藥物，因此市場前景始終有限。

盡管還有數(shù)種處于晚期開發(fā)階段的相關(guān)化合物，但由于其安全性數(shù)據(jù)不理想，因此要通過嚴格的監(jiān)管審查難度很大。因此，Qsymia、Belviq、Contrave和Victoza這4種新藥肩負著擴充減肥藥物市場的重任。預計到2021年，在7個主要醫(yī)藥市場(美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本)內(nèi)，減肥藥的銷售額將從2011年的3.59億美元增加至24億美元。