為貫徹落實中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》(廳字〔2017〕42號)，加強醫療器械產品注冊管理，進一步提高注冊審查質量，鼓勵用于罕見病防治醫療器械研發，國家藥品監督管理局組織制定了用于罕見病防治醫療器械注冊審查指導原則(見附件)，現予發布。

附件：用于罕見病防治醫療器械注冊審查指導原則

為支持和鼓勵罕見病防治相關醫療器械的研發，滿足臨床所需，根據中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》(廳字〔2017〕42號)、醫療器械注冊管理相關要求，制定本指導原則。本指導原則旨在規范注冊申請人及審查人員對用于罕見病防治醫療器械產品的注冊申報和審評審批，以患者受益為中心，科學解決用于罕見病防治醫療器械的臨床評價難點，合理減免臨床，以附帶條件批準方式促進該類產品盡快用于臨床，使罕見病患者受益。

一、適用范圍

本指導原則僅適用于罕見病防治相關用途的醫療器械(含體外診斷試劑)注冊及相關許可事項變更申請。本指導原則中所指罕見病為國家衛生健康委員會、科學技術部、工業和信息化部、國家藥品監督管理局、國家中醫藥管理局聯合公布的罕見病目錄中所包含的疾病。

二、溝通交流

(一)申請人在注冊申報前，可向相關產品技術審評部門提出溝通交流申請，以對本指導原則的適用性以及應采取的臨床評價路徑進行確認。針對適用于本指導原則的注冊申報項目，如需要，申請人可針對重大技術問題、重大安全性問題、臨床試驗方案等向技術審評部門進一步提出溝通交流申請。

(二)在溝通交流申請時，應提交前期研究資料以及需溝通交流的問題，可包含：

1.罕見病的背景研究資料(如發病原因、臨床癥狀、流行病學特征、研究進展等);

2.擬申報產品的技術原理;

3.前期安全有效性研究總結;

4.現有診療方法或同類產品介紹及申報產品優勢;

5.產品風險分析資料;

6.需溝通交流的問題及擬采取的解決方案。

(三)技術審評部門必要時參照審評機構與注冊申請人會議溝通制度等相關程序召開專家咨詢會，對申請人提出的技術問題進行討論。

(四)申請人與技術審評部門的溝通交流應有相應記錄，溝通交流內容應經雙方書面確認。申請人在遞交注冊申報資料時，應將該產品前期溝通交流記錄及相關問題的解決情況進行說明，并作為注冊資料申報。

三、臨床前研究

(一)針對申報產品所防治的罕見病提供詳細的研究背景資料，包括疾病的發病原因、臨床癥狀、流行病學特征及該罕見病相關診斷及有效的治療方法，明確現有方法臨床應用的優缺點。該研究資料可以是申請人的科學研究結果或相關文獻資料的總結。

(二)充分闡述申報產品的作用機理，明確申報產品使用時潛在的風險，并進行充分的臨床前評估，產品臨床前研究應能夠確認產品風險在可接受范圍內。

(三)提供申報產品詳細的研究資料，在產品性能研究過程中建議采用模擬試驗，以驗證產品在模擬條件下使用的性能，同時論證模擬參數的合理性。如有必要應開展相應的細胞試驗及動物試驗。產品研究資料應能夠證明產品的可能有效性。

(四)提供申報產品與現有的診斷及治療方法(如有)和已上市同類產品(如有)充分的比較研究資料，并明確申報產品優勢與患者受益情況。

四、免于臨床試驗基本原則

(一)針對用于罕見病治療的醫療器械，其臨床前經過充分的研究或有其他證據能夠確定患者使用該器械受益顯著大于風險的，企業在與技術審評部門進行溝通的前提下，根據技術審評部門的意見，可免于進行臨床試驗。

(二)針對已有同類產品上市的醫療器械(不含體外診斷試劑)，可采用同品種比對的方式對其臨床應用的安全有效進行評價;針對免于進行臨床試驗的體外診斷試劑產品，可采用同品種比對方式對其臨床樣本檢測性能進行確認。上述評價過程所選擇的同品種產品的安全有效性已得到充分驗證。

(三)針對境外已上市的用于罕見病防治的醫療器械，其境外臨床試驗數據如滿足《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》，可在注冊時作為臨床試驗資料申報，如技術審評過程中審評部門認為產品上市前無需再補充境內臨床試驗的，可免于臨床試驗。

五、臨床試驗基本原則

(一)臨床試驗范圍

用于罕見病防治的醫療器械，如其臨床前研究不能證明該產品臨床應用患者受益顯著大于風險，應進行臨床試驗。

臨床試驗應重點關注受試者受益情況，同時，對產品臨床應用安全性進行評估，所需罕見病病例數量可酌情減少。

用于罕見病診斷的醫療器械其適用人群除罕見病患者還包括疑似罕見病患者、正常人等人群，應考慮此部分人群的風險受益，并進行充分的臨床驗證。

(二)臨床試驗機構

申請人應根據疾病流行病學特征、發病原因、發病年齡及相關診療手段等選擇多家醫療器械臨床試驗機構進行臨床試驗。所選臨床試驗機構應在該疾病診斷或治療方面具有明顯優勢。

(三)臨床試驗要求

臨床試驗應依據產品特性設置臨床應用安全有效性評價要求，此外還應關注試驗用醫療器械的患者可接受度、對患者可能造成的危害及不同醫療機構之間使用差異等。

1.用于治療罕見病的醫療器械

針對目前尚無有效治療手段的罕見病，申報產品在臨床試驗中應明確治療效果的判定標準及制定依據;針對目前已有有效治療手段的罕見病，申報產品在臨床試驗過程中可采用與已有治療手段的對比研究，已有治療手段的有效性和患者風險受益比可匯總自臨床歷史研究數據。

2.用于診斷罕見病的醫療器械

(1)用于罕見病診斷或輔助診斷的產品，臨床試驗主要評價指標為臨床靈敏度、臨床特異性等，臨床試驗中選擇對比方法可為該疾病公認的診斷標準或已上市的同類產品，必要時應對診斷結果進行跟蹤隨訪。

(2)用于罕見病篩查的產品，應依據產品設定合理的臨床評價指標。臨床試驗中用于確認篩查結果的方法應為臨床公認診斷標準。如有必要，篩查結果應有跟蹤隨訪或其他方法確認。

(四)臨床試驗病例

1.用于治療罕見病的醫療器械

申報產品臨床試驗方案應綜合考慮疾病流行病學特征、臨床試驗機構條件及主要評價要求確定臨床試驗病例數。病例數可不滿足統計學要求，但研究者應明確病例數確定的合理依據。

2.用于診斷罕見病的醫療器械

(1)針對適用范圍為罕見病診斷或輔助診斷的產品，臨床試驗應根據產品臨床特異性確定臨床試驗中需入組的陰性病例數量，陰性病例應重點考慮對該疾病診斷可能存在干擾的病例;同時，臨床試驗應依據疾病流行病學特征、臨床試驗機構條件等因素確定陽性病例數量。陽性病例中可包含部分已確診的病例，進行回顧性研究。陽性病例數可不滿足統計學要求，但研究者應明確陽性病例數量確定的合理依據。

(2)針對適用范圍為罕見病篩查的產品，臨床試驗入組人群應為該產品目標適用人群，如正常人群或高風險人群，臨床試驗方案應依據疾病發病率確定受試者數量，應保證臨床試驗過程中至少有真陽性病例篩出。此外，臨床試驗可包含部分已確診的病例，進行回顧性研究，以補充評價產品臨床檢測性能。

六、批準上市條件

(一)用于罕見病防治的醫療器械技術審評中可根據產品風險受益、產品預期臨床應用情況、上市前研究等因素，考慮以下情況，附帶條件批準上市：

1.限定可合法使用該產品的醫療機構范圍;

2.明確該產品臨床應用過程中的風險受益評估需重點關注的內容，以及患者需知情同意的內容;

3.產品上市后需進行的研究，例如：對產品臨床試驗中入組的病例的后續研究及產品上市后臨床使用情況等;

4.設定上市后產品評價時限。

(二)注冊人應按照注冊證載明內容開展工作，并將評價結果報告相關注冊管理部門，注冊管理部門應綜合產品上市前、上市后研究情況減少或取消產品注冊時所附帶條件。

七、其他要求

(一)按照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》遞交境外臨床試驗數據的進口產品，如其境外臨床試驗資料不能充分滿足評價產品臨床應用的安全有效性要求，應綜合考慮產品評價情況及臨床應用風險等因素，提供產品境內臨床試驗或上市后臨床使用數據。

(二)臨床評價方式為同品種比對的醫療器械產品(不含體外診斷試劑)和免于進行臨床試驗的體外診斷試劑產品，可根據產品具體情況，在產品上市后，免于提供臨床應用情況或上市后評價資料。

(三)除上述要求外，關于醫療器械及體外診斷試劑臨床試驗的其他要求應滿足現行法規及相關指導原則的要求。

(四)產品延續注冊時，對于未完成上市后產品評價的，在注冊人提供合理解釋的前提下，可準予延續，同時修改注冊證中附帶批準條件，申請人應繼續產品評價工作;對于無故未完成上市后評價的或注冊人提交的臨床使用數據及評價結果顯示產品未滿足安全有效性要求的，注冊管理部門應視情況在延續注冊申請時不予批準。

【來源：藥監局】